Редактирование генов CRISPR объяснено: как учёные разрезают и восстанавливают ДНК для лечения заболеваний

CRISPR-Cas9 работает путём объединения направляющей молекулы РНК с ферментом Cas9. Направляющая РНК построена так, чтобы соответствовать определённому участку ДНК, и когда она находит эту последовательность внутри клетки, она направляет Cas9 к этому месту, и фермент разрезает обе цепи ДНК, согласно Национальному институту общих медицинских наук (NIGMS), части Национального института здоровья США.

Сам разрез ничего не исправляет. Важно то, как клетка восстанавливает разрыв. NIGMS объясняет, что исследователи могут позволить клетке залатать разрез случайными генетическими буквами, что отключает ген, или они могут предоставить шаблон, чтобы клетка восстановила разрыв с определённой новой последовательностью, которая может исправить или переписать ген. Этот контроль как над местом, где происходит разрез, так и над тем, как он восстанавливается, делает CRISPR гибким инструментом редактирования, который исследователи могут, в принципе, направить на множество различных мест в геноме.

Откуда пришёл этот инструмент

CRISPR-Cas9 как программируемый инструмент редактирования был разработан Эмманюэль Шарпантье и Дженнифер Доудна, которые опубликовали ключевой эксперимент в 2012 году, показавший, что бактериальный механизм иммунитета можно переделать для разрезания ДНК в месте по выбору пользователя, как описано в MIT Technology Review. Оба учёных получили Нобелевскую премию по химии 2020 года за это открытие, которое Нобелевский комитет назвал «эпохальным» методом редактирования генома.

От лабораторного инструмента к одобренному лекарству

Первый клинический результат этой техники пришёл 8 декабря 2023 года, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Casgevy (exagamglogene autotemcel), разработанный компаниями Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics, как первую когда-либо одобренную терапию на основе CRISPR/Cas9 для пациентов, согласно собственному объявлению FDA. Агентство одобрило Casgevy наряду со второй генной терапией, не основанной на CRISPR, называемой Lyfgenia, обе для серповидноклеточной анемии у пациентов в возрасте 12 лет и старше с историей повторяющихся болезненных кризов.

Регулятор лекарств Соединённого Королевства MHRA уже одобрил Casgevy 16 ноября 2023 года как для серповидноклеточной анемии, так и для трансфузионно-зависимой бета-талассемии у пациентов в возрасте 12 лет и старше, сделав Великобританию первой страной, одобрившей CRISPR-основанное лекарство, согласно Имперскому колледжу Лондона, чей NHS trust проводил часть испытания.

Как фактически проводится лечение

Casgevy не вводится напрямую в организм. Врачи сначала собирают собственные клетки крови пациента, которые отправляются на производственный объект, где CRISPR редактирует определённый регуляторный регион рядом с геном BCL11A, отключая его, чтобы клетки начали производить фетальный гемоглобин, форму кислородоносящего белка, обычно производимого только до рождения, объяснил FDA. Перед введением отредактированных клеток пациенты проходят высокодозную химиотерапию, чтобы освободить место в костном мозге, этап подготовки, который несёт свои риски, включая низкое количество клеток крови и язвы во рту, согласно сообщениям FDA и отчёту Biopharma Dive.

Собственный обзор FDA испытания серповидноклеточной анемии показал, что 29 из 31 оцениваемых пациентов, или 93,5%, были свободны от тяжёлых болезненных кризов в течение по крайней мере 12 последовательных месяцев после лечения, согласно объявлению агентства об одобрении. Имперский колледж Лондона сообщил отдельные цифры, связанные с авторизацией Великобритании, которая охватывала обе болезни: 28 из 29 пациентов с серповидноклеточной анемией без тяжёлой боли и 39 из 42 пациентов с бета-талассемией больше не нуждаются в трансфузиях, обе в течение по крайней мере 12 месяцев.

Стоимость и доступ

Vertex установила рекомендуемую цену в США в размере $2,2 миллиона за Casgevy, согласно Biopharma Dive, которая также сообщила, что компания оценивает, что примерно 25 000 человек в США и Европе могут претендовать на эту терапию. STAT News отметила, что хотя редактирование предназначено для длительного использования, долгосрочная стабильность всё ещё зависит от лет последующих данных, которые всё ещё собираются.

Поскольку отредактированные клетки происходят из собственного тела пациента и не наследуются будущими поколениями, этот тип использования CRISPR классифицируется как соматическое редактирование генов, отличное от зародышевого редактирования, которое изменит ДНК, передаваемую детям, и остаётся отдельной и намного более спорной областью этой технологии.