CRISPR-Genbearbeitung erklärt: Wie Wissenschaftler DNA schneiden und reparieren, um Krankheiten zu behandeln

CRISPR-Cas9 funktioniert durch das Paaren eines RNA-Leitermoleküls mit dem Cas9-Enzym. Die Guide-RNA ist so konstruiert, dass sie eine spezifische DNA-Sequenz erkennt, und sobald sie diese Sequenz in einer Zelle findet, führt sie Cas9 zu dieser Stelle und das Enzym schneidet beide Stränge der DNA, wie das National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), Teil der U.S. National Institutes of Health, erklärt.

Der Schnitt selbst behebt nichts. Was zählt, ist, wie die Zelle den Bruch repariert. Das NIGMS erklärt, dass Forscher die Zelle den Schnitt mit zufälligen genetischen Buchstaben füllen lassen können, was ein Gen deaktiviert, oder sie können eine Vorlage bereitstellen, sodass die Zelle den Bruch mit einer bestimmten neuen Sequenz repariert, die das Gen korrigieren oder umschreiben kann. Diese Kontrolle über sowohl den Ort des Schnitts als auch dessen Reparatur macht CRISPR zu einem flexiblen Bearbeitungswerkzeug, das Forscher grundsätzlich auf viele verschiedene Stellen im Genom richten können.

Woher das Werkzeug kam

CRISPR-Cas9 als programmierbares Bearbeitungswerkzeug wurde von Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna entwickelt, die 2012 das Schlüsselexperiment veröffentlichten, das zeigte, dass ein bakterieller Abwehrmechanismus umprogrammiert werden kann, um DNA an einer vom Benutzer gewählten Stelle zu schneiden, wie MIT Technology Review beschreibt. Die beiden Wissenschaftler erhielten 2020 den Nobelpreis für Chemie für die Entdeckung, die das Nobelkomitee als eine "bahnbrechende" Methode zur Genbearbeitung bezeichnete.

Von der Labortechnik zum zugelassenen Medikament

Der erste klinische Erfolg dieser Technik kam am 8. Dezember 2023, als die U.S. Food and Drug Administration Casgevy (exagamglogene autotemcel), entwickelt von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics, als die erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie, die jemals für Patienten zugelassen wurde, freigab, wie in der eigenen Ankündigung der FDA zu sehen ist. Die Behörde genehmigte Casgevy zusammen mit einer zweiten, nicht-CRISPR-Gentherapie namens Lyfgenia, beide für Sichelzellenkrankheit bei Patienten ab 12 Jahren mit einer Vorgeschichte von wiederholten schmerzhaften Krisen.

Die Arzneimittelbehörde des Vereinigten Königreichs, die MHRA, hatte Casgevy bereits am 16. November 2023 für sowohl Sichelzellenkrankheit als auch transfusionsabhängige Beta-Thalassämie bei Patienten ab 12 Jahren zugelassen, was das Vereinigte Königreich zum ersten Land machte, das ein CRISPR-basiertes Medikament genehmigte, wie Imperial College London, dessen NHS-Trust Teil der Studie durchführte, berichtet.

Wie die Behandlung tatsächlich durchgeführt wird

Casgevy wird nicht direkt in den Körper injiziert. Ärzte sammeln zunächst die eigenen Blut-Stammzellen des Patienten, die zu einer Herstellungsstelle versandt werden, wo CRISPR eine bestimmte regulatorische Region in der Nähe des BCL11A-Gens bearbeitet und es ausschaltet, sodass die Zellen mit der Produktion von fetalem Hämoglobin beginnen, einer Form des Sauerstoff-transportierenden Proteins, das normalerweise nur vor der Geburt hergestellt wird, wie die FDA erklärte. Bevor die bearbeiteten Zellen zurück infundiert werden, unterziehen sich Patienten einer hochdosierten Chemotherapie, um Platz im Knochenmark freizumachen, ein Konditionierungsschritt, der seine eigenen Risiken hat, einschließlich niedriger Blutzellenzahlen und Mundgeschwüre, wie sowohl die FDA als auch ein Bericht von Biopharma Dive berichten.

Die Überprüfung der FDA der Sichelzellstudien ergab, dass 29 von 31 bewertbaren Patienten, oder 93,5%, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nach der Behandlung frei von schweren Schmerzkrisen waren, wie in der Genehmigungsankündigung der Behörde zu sehen ist. Imperial College London berichtete separate Zahlen bezogen auf die britische Genehmigung, die beide Krankheiten abdeckte: 28 von 29 Sichelzellpatienten frei von schweren Schmerzen und 39 von 42 Beta-Thalassämie-Patienten, die nicht länger Transfusionen benötigten, beide für mindestens 12 Monate.

Kosten und Zugang

Vertex setzte einen US-Listenpreis von 2,2 Millionen Dollar für Casgevy fest, wie Biopharma Dive berichtet, die auch berichtete, dass das Unternehmen schätzt, dass etwa 25.000 Menschen in den USA und Europa für die Therapie in Frage kommen könnten. STAT News merkte an, dass die Bearbeitung zwar auf ein Leben ausgelegt ist, die Langzeitbeständigkeit aber noch von Jahren an Nachverfolgungsdaten abhängt, die noch erhoben werden.

Weil die bearbeiteten Zellen aus dem Körper des Patienten stammen und nicht von zukünftigen Generationen geerbt werden, wird diese Art der CRISPR-Nutzung als somatische Genbearbeitung klassifiziert, unterschiedlich von der Keimbahn-Bearbeitung, die DNA verändern würde, die auf Kinder übertragen wird, und bleibt ein separates und viel umstrittenes Gebiet der Technologie.