L'édition génétique CRISPR expliquée : comment les scientifiques coupent et réparent l'ADN pour traiter les maladies

CRISPR-Cas9 fonctionne en associant une molécule guide d'ARN avec l'enzyme Cas9. L'ARN guide est construit pour correspondre à une séquence d'ADN spécifique, et une fois qu'il trouve cette séquence à l'intérieur d'une cellule, il guide Cas9 vers le site et l'enzyme coupe les deux brins d'ADN, selon l'Institut national des sciences médicales générales (NIGMS), qui fait partie des Instituts nationaux de la santé des États-Unis.

La coupure elle-même ne règle rien. Ce qui compte, c'est comment la cellule répare la rupture. NIGMS explique que les chercheurs peuvent laisser la cellule réparer la coupure avec des lettres génétiques aléatoires, ce qui désactive un gène, ou ils peuvent fournir un modèle afin que la cellule répare la rupture avec une séquence nouvelle spécifique, qui peut corriger ou réécrire le gène. Ce contrôle à la fois sur le lieu de la coupure et sur la façon dont elle est réparée est ce qui rend CRISPR un outil d'édition flexible que les chercheurs peuvent, en principe, diriger vers de nombreux endroits différents dans le génome.

D'où vient l'outil

CRISPR-Cas9 en tant qu'outil d'édition programmable a été développé par Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, qui ont publié l'expérience clé en 2012 montrant qu'un mécanisme immunitaire bactérien pouvait être reprogrammé pour couper l'ADN à un endroit du choix de l'utilisateur, comme l'a décrit MIT Technology Review. Les deux scientifiques ont reçu le prix Nobel de chimie 2020 pour cette découverte, que le comité Nobel a qualifiée de méthode « révolutionnaire » pour l'édition du génome.

De l'outil de laboratoire au médicament approuvé

Le premier succès clinique de la technique est arrivé le 8 décembre 2023, lorsque la Food and Drug Administration américaine a approuvé Casgevy (exagamglogene autotemcel), développé par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics, comme le premier traitement basé sur CRISPR/Cas9 jamais autorisé pour les patients, selon l'annonce de la FDA elle-même. L'agence a approuvé Casgevy aux côtés d'un deuxième traitement génique non-CRISPR appelé Lyfgenia, tous deux pour la drépanocytose chez les patients de 12 ans et plus ayant un antécédent de crises douloureuses récurrentes.

Le régulateur des médicaments du Royaume-Uni, MHRA, avait déjà autorisé Casgevy le 16 novembre 2023, à la fois pour la drépanocytose et la bêta-thalassémie dépendante des transfusions chez les patients de 12 ans et plus, faisant du Royaume-Uni le premier pays à approuver un médicament basé sur CRISPR, selon Imperial College London, dont le fonds NHS a géré une partie de l'essai clinique.

Comment le traitement est réellement administré

Casgevy n'est pas injecté directement dans le corps. Les médecins collectent d'abord les propres cellules souches sanguines du patient, qui sont expédiées vers un site de fabrication où CRISPR édite une région régulatrice spécifique près du gène BCL11A, l'éteignant afin que les cellules commencent à produire l'hémoglobine fœtale, une forme de protéine de transport d'oxygène normalement produite uniquement avant la naissance, comme l'a expliqué la FDA. Avant que les cellules éditées ne soient réinjectées, les patients subissent une chimiothérapie à haute dose pour dégager de l'espace dans la moelle osseuse, une étape de conditionnement qui comporte ses propres risques, notamment un faible nombre de cellules sanguines et des ulcères buccaux, selon la FDA et un rapport de Biopharma Dive.

L'examen propre de la FDA de l'essai de drépanocytose a révélé que 29 des 31 patients évaluables, soit 93,5%, étaient exempts de crises douloureuses graves pendant au moins 12 mois consécutifs après le traitement, selon l'annonce d'approbation de l'agence. Imperial College London a rapporté des chiffres séparés liés à l'autorisation du Royaume-Uni, qui couvrait les deux maladies : 28 des 29 patients atteints de drépanocytose exempts de douleur grave et 39 des 42 patients atteints de bêta-thalassémie n'ayant plus besoin de transfusions, tous deux pendant au moins 12 mois.

Coût et accès

Vertex a fixé un prix de liste américain de 2,2 millions de dollars pour Casgevy, selon Biopharma Dive, qui a également rapporté que l'entreprise estime qu'environ 25 000 personnes aux États-Unis et en Europe pourraient être admissibles au traitement. STAT News a noté que bien que l'édition soit conçue pour durer toute la vie, la durabilité à long terme dépend toujours d'années de données de suivi qui sont encore en cours de collecte.

Parce que les cellules éditées proviennent du corps du patient lui-même et ne sont pas héritées par les générations futures, ce type d'utilisation de CRISPR est classé comme édition génétique somatique, distincte de l'édition germinale, qui modifierait l'ADN transmis aux enfants et reste un domaine distinct et beaucoup plus contesté de la technologie.