CRISPR-Cas9 é uma ferramenta molecular que permite aos cientistas cortar DNA em uma localização precisa e deixar o próprio processo de reparo da célula desabilitar, corrigir ou reescrever um gene. A abordagem passou de uma técnica de laboratório para um medicamento aprovado em dezembro de 2023, quando os reguladores dos EUA aprovaram a primeira terapia baseada em CRISPR para doença falciforme.
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CRISPR-Cas9 funciona emparelhando uma molécula guia de RNA com a enzima Cas9. O RNA guia é construído para corresponder a uma sequência específica de DNA, e uma vez que encontra essa sequência dentro de uma célula, leva Cas9 ao local e a enzima corta ambas as fitas de DNA, de acordo com o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS), parte dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA.
O corte em si não conserta nada. O que importa é como a célula repara a quebra. NIGMS explica que os pesquisadores podem permitir que a célula corrija o corte com letras genéticas aleatórias, o que desabilita um gene, ou podem fornecer um modelo para que a célula repare a quebra com uma sequência nova específica, que pode corrigir ou reescrever o gene. Esse controle sobre onde o corte acontece e como ele é reparado é o que torna CRISPR uma ferramenta de edição flexível que os pesquisadores podem, em princípio, dirigir a muitos locais diferentes no genoma.
De onde a ferramenta veio
CRISPR-Cas9 como ferramenta de edição programável foi desenvolvido por Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, que publicaram o experimento-chave em 2012 mostrando que um mecanismo imunológico bacteriano poderia ser reprogramado para cortar DNA em uma localização de escolha do usuário, conforme descrito pela MIT Technology Review. Os dois cientistas receberam o Prêmio Nobel de Química de 2020 pela descoberta, que o comitê Nobel chamou de método "histórico" para edição de genoma.
De ferramenta de laboratório para medicamento aprovado
O primeiro payoff clínico da técnica veio em 8 de dezembro de 2023, quando a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou Casgevy (exagamglogene autotemcel), desenvolvido pela Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, como a primeira terapia baseada em CRISPR/Cas9 aprovada para pacientes, de acordo com o próprio anúncio da FDA. A agência aprovou Casgevy juntamente com uma segunda terapia gênica não-CRISPR chamada Lyfgenia, ambas para doença falciforme em pacientes com 12 anos ou mais com histórico de crises dolorosas recorrentes.
O regulador de medicamentos do Reino Unido, MHRA, já havia autorizado Casgevy em 16 de novembro de 2023, tanto para doença falciforme quanto para beta-talassemia dependente de transfusão em pacientes com 12 anos ou mais, tornando o Reino Unido o primeiro país a aprovar um medicamento baseado em CRISPR, de acordo com o Imperial College London, cujo fundo do NHS executou parte do ensaio.
Como o tratamento é realmente administrado
Casgevy não é injetado diretamente no corpo. Os médicos primeiro coletam as próprias células-tronco de sangue do paciente, que são enviadas para um local de fabricação onde CRISPR edita uma região reguladora específica próxima ao gene BCL11A, desligando-a para que as células comecem a produzir hemoglobina fetal, uma forma de proteína transportadora de oxigênio normalmente apenas produzida antes do nascimento, conforme explicado pela FDA. Antes das células editadas serem reinfundidas, os pacientes se submetem a quimioterapia de alta dose para desimpedir o espaço na medula óssea, um passo de condicionamento que carrega seus próprios riscos, incluindo baixa contagem de células sanguíneas e aftas, de acordo com a FDA e um relatório da Biopharma Dive.
A própria revisão da FDA do ensaio de doença falciforme descobriu que 29 dos 31 pacientes avaliáveis, ou 93,5%, ficaram livres de crises de dor severa por pelo menos 12 meses consecutivos após o tratamento, de acordo com o anúncio de aprovação da agência. Imperial College London relatou números separados vinculados à autorização do Reino Unido, que cobriu ambas as doenças: 28 de 29 pacientes com doença falciforme livres de dor severa e 39 de 42 pacientes com beta-talassemia que não precisam mais de transfusões, ambos por pelo menos 12 meses.
Marcos de aprovação de Casgevy
Data
Regulador
Decisão
16 nov. 2023
MHRA do Reino Unido
Primeira autorização mundial, para doença falciforme e beta-talassemia, maiores de 12 anos
8 dez. 2023
FDA dos EUA
Primeira aprovação dos EUA, para doença falciforme, maiores de 12 anos
Custo e acesso
Vertex definiu um preço de lista americano de $2,2 milhões para Casgevy, de acordo com Biopharma Dive, que também informou que a empresa estima aproximadamente 25.000 pessoas nos EUA e Europa poderiam se qualificar para a terapia. STAT News observou que embora a edição seja projetada para durar a vida toda, a durabilidade a longo prazo ainda depende de anos de dados de acompanhamento que ainda estão sendo coletados.
Essas aprovações representam um avanço médico importante … refletindo o compromisso da FDA de facilitar o desenvolvimento de tratamentos seguros e eficazes.
— Dr. Peter Marks, FDA, no anúncio de aprovação de dezembro de 2023 da agência
Como as células editadas vêm do próprio corpo do paciente e não são herdadas pelas gerações futuras, esse tipo de uso de CRISPR é classificado como edição genética somática, distinto de edição de linhagem germinativa, que alteraria o DNA transmitido aos filhos e permanece uma área separada e muito mais contestada da tecnologia.
Perguntas
O que CRISPR realmente faz ao DNA?
Usa um RNA guia para direcionar a enzima Cas9 para uma sequência específica de DNA, onde Cas9 corta ambas as fitas; o próprio processo de reparo da célula é então direcionado pelos pesquisadores para desabilitar ou reescrever o gene alvo, de acordo com NIGMS/NIH.
Existe um tratamento CRISPR aprovado pela FDA?
Sim. A FDA aprovou Casgevy em 8 de dezembro de 2023, para doença falciforme em pacientes com 12 anos ou mais, de acordo com o anúncio de aprovação da FDA. O MHRA do Reino Unido já havia autorizado Casgevy tanto para doença falciforme quanto para beta-talassemia em 16 de novembro de 2023, de acordo com Imperial College London.
Quem inventou a edição genética CRISPR?
Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna mostraram em 2012 como CRISPR-Cas9 poderia ser reprogramado como uma ferramenta precisa de edição genética, trabalho pelo qual ganharam o Prêmio Nobel de Química de 2020, de acordo com MIT Technology Review.
Quanto custa Casgevy?
Vertex Pharmaceuticals definiu um preço de lista americano de $2,2 milhões para Casgevy, de acordo com Biopharma Dive.
A edição CRISPR é transmitida aos filhos?
A terapia aprovada, Casgevy, edita apenas as próprias células-tronco de sangue do paciente (edição somática) e não é herdada pela descendência, o que é distinto da edição de linhagem germinativa de células reprodutivas ou embriões.
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