CRISPR genbewerking uitgelegd: hoe wetenschappers DNA snijden en repareren om ziekten te behandelen

CRISPR-Cas9 werkt door een RNA-gidsmolecuul te combineren met het Cas9-enzym. De gids-RNA is zodanig opgebouwd dat deze een specifieke DNA-reeks herkent, en zodra deze reeks in een cel wordt gevonden, brengt het Cas9 naar die plaats en snijdt het enzym beide strengen van het DNA door, aldus het National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), onderdeel van het U.S. National Institutes of Health.

De snee zelf repareert niets. Wat telt, is hoe de cel de breuk repareert. Het NIGMS legt uit dat onderzoekers de cel de snee kunnen laten dichtmaken met willekeurige genetische letters, waardoor een gen wordt uitgeschakeld, of zij kunnen een sjabloon leveren zodat de cel de breuk repareert met een specifieke nieuwe reeks, die het gen kan corrigeren of herschrijven. Deze controle over zowel waar de snee plaatsvindt als hoe deze wordt gerepareerd, maakt CRISPR tot een flexibel bewerkingsgereedschap dat onderzoekers in principe op veel verschillende locaties in het genoom kunnen richten.

Waar het gereedschap vandaan komt

CRISPR-Cas9 als programmeerbaar bewerkingsgereedschap werd ontwikkeld door Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna, die in 2012 het sleutelexperiment publiceerden dat aantoonde dat een bacterieel immuunmechanisme kon worden herprogrammeerd om DNA op een door de gebruiker gekozen locatie te snijden, zoals beschreven door MIT Technology Review. De twee wetenschappers ontvingen in 2020 de Nobelprijs voor de Scheikunde voor de ontdekking, die het Nobelcomité een "baanbrekend" geneditingmethode noemde.

Van laboratoriumgereedschap naar goedgekeurd geneesmiddel

Het eerste klinische succes van de techniek kwam op 8 december 2023, toen de U.S. Food and Drug Administration Casgevy (exagamglogene autotemcel) goedkeurde, ontwikkeld door Vertex Pharmaceuticals en CRISPR Therapeutics, als de eerste CRISPR/Cas9-gebaseerde therapie ooit goedgekeurd voor patiënten, volgens de eigen aankondiging van de FDA. De agentschap keurde Casgevy goed, samen met een tweede, niet-CRISPR gentherapie genaamd Lyfgenia, beide voor sikkelcelanemie bij patiënten van 12 jaar en ouder met een voorgeschiedenis van terugkerende pijnlijke crises.

De medicijnregelaars van het Verenigd Koninkrijk, de MHRA, hadden Casgevy al op 16 november 2023 goedgekeurd, voor zowel sikkelcelanemie als transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie bij patiënten van 12 jaar en ouder, waardoor het Verenigd Koninkrijk het eerste land werd dat een op CRISPR gebaseerd geneesmiddel goedkeurde, volgens Imperial College London, waarvan de NHS-trust deel van de proef uitvoerde.

Hoe de behandeling werkelijk wordt gegeven

Casgevy wordt niet direct in het lichaam geïnjecteerd. Artsen verzamelen eerst de bloedstamcellen van de patiënt, die naar een fabricagelocatie worden verzonden waar CRISPR een specifieke regelzone in de buurt van het BCL11A-gen bewerkt, het uitschakelt zodat de cellen foetale hemoglobine gaan produceren, een vorm van zuurstof transporterend eiwit dat normaal alleen voor de geboorte wordt gemaakt, aldus de FDA. Voordat de bewerkte cellen terug worden infundeerd, ondergaan patiënten een hoge-dose chemotherapie om ruimte in het beenmerg vrij te maken, een conditioneringsstap met eigen risico's, inclusief lage bloedceltellingen en aphthen in de mond, volgens zowel de FDA als een rapport van Biopharma Dive.

Het onderzoek van de FDA van de sikkelcelanemieproef toonde aan dat 29 van de 31 evalueerbare patiënten, of 93,5%, gedurende ten minste 12 achtereenvolgende maanden na de behandeling vrij van ernstige pijncrises waren, volgens de goedkeuringsaankondiging van de agentschap. Imperial College London meldde afzonderlijke cijfers gekoppeld aan de goedkeuring in het Verenigd Koninkrijk, die beide ziekten dekten: 28 van de 29 sikkelcelanemie-patiënten vrij van ernstige pijn en 39 van de 42 bèta-thalassemiepatiënten niet langer transfusies nodig, beide gedurende ten minste 12 maanden.

Kosten en toegang

Vertex stelde een Amerikaanse (lijst)prijs van $2,2 miljoen voor Casgevy in, volgens Biopharma Dive, dat ook meldde dat het bedrijf schat dat ongeveer 25.000 mensen in de VS en Europa in aanmerking zouden kunnen komen voor de therapie. STAT News merkte op dat hoewel de bewerking levenslang is bedoeld, de duurzaamheid op lange termijn nog steeds afhangt van jaren vervolggegevens die nog steeds worden verzameld.

Omdat de bewerkte cellen van het eigen lichaam van de patiënt afkomstig zijn en niet door toekomstige generaties worden geërfd, wordt dit type CRISPR-gebruik geclassificeerd als somatische genebewerking, anders dan kiemlijnbewerking, wat het DNA zou veranderen dat op kinderen wordt doorgegeven en blijft een apart en veel meer betwist gebied van de technologie.